Early Treatment with Pegylated Interferon Lambda for Covid-19.

BACKGROUND: The efficacy of a single dose of pegylated interferon lambda in preventing clinical events among outpatients with acute symptomatic coronavirus disease 2019 (Covid-19) is unclear. METHODS: We conducted a randomized, controlled, adaptive platform trial involving predominantly vaccinated adults with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection in Brazil and Canada. Outpatients who presented with an acute clinical condition consistent with Covid-19 within 7 days after the onset of symptoms received either pegylated interferon lambda (single subcutaneous injection, 180 µg) or placebo (single injection or oral). The primary composite outcome was hospitalization (or transfer to a tertiary hospital) or an emergency department visit (observation for >6 hours) due to Covid-19 within 28 days after randomization. RESULTS: A total of 933 patients were assigned to receive pegylated interferon lambda (2 were subsequently excluded owing to protocol deviations) and 1018 were assigned to receive placebo. Overall, 83% of the patients had been vaccinated, and during the trial, multiple SARS-CoV-2 variants had emerged. A total of 25 of 931 patients (2.7%) in the interferon group had a primary-outcome event, as compared with 57 of 1018 (5.6%) in the placebo group, a difference of 51% (relative risk, 0.49; 95% Bayesian credible interval, 0.30 to 0.76; posterior probability of superiority to placebo, >99.9%). Results were generally consistent in analyses of secondary outcomes, including time to hospitalization for Covid-19 (hazard ratio, 0.57; 95% Bayesian credible interval, 0.33 to 0.95) and Covid-19-related hospitalization or death (hazard ratio, 0.59; 95% Bayesian credible interval, 0.35 to 0.97). The effects were consistent across dominant variants and independent of vaccination status. Among patients with a high viral load at baseline, those who received pegylated interferon lambda had lower viral loads by day 7 than those who received placebo. The incidence of adverse events was similar in the two groups. CONCLUSIONS: Among predominantly vaccinated outpatients with Covid-19, the incidence of hospitalization or an emergency department visit (observation for >6 hours) was significantly lower among those who received a single dose of pegylated interferon lambda than among those who received placebo. (Funded by FastGrants and others; TOGETHER ClinicalTrials.gov number, NCT04727424.).

Marcadores De Endoteliopatias Continuamente Elevados Apos a Alta Hospitalar Por Covid-19 Relacionados Ao Tempo De Internacao Dos Pacientes

Objetivo: Avaliar se os marcadores de endoteliopatias continuamente elevados apos a alta hospitalar por COVID-19 possui correlacao com o tempo de internacao dos pacientes. Materiais e Metodos: Foram recrutados 97 pessoas sobreviventes de COVID-19 com a infeccao confirmada pelo ensaio de RT-PCR (PCR real time) de 18 a 65 anos internadas na unidade de terapia intensiva de dois grandes hospitais de referencia regionais. Os voluntarios dos tres grupos estavam curados ha pelo menos 30 dias da convocacao. Todos assinaram o Termo de Consentimento Livre Esclarecido (TCLE) e a pesquisa foi aprovada pelo Comite de Etica da Universidade Federal do Espirito Santo, sob numero CAAE 37094020.6.0000.5060. A infeccao pelo SARS-CoV-2 precedeu a vacinacao completa dos pacientes estudados (considerando 2 doses minimas). Os participantes responderam um formulario no RedCap e os dados relacionados a internacao foram adquiridos junto aos hospitais. Foram analisados dois marcadores que podem indicar a endoteliopatia: Fator de von Willebrand Antigeno (FvW:Ag) e D-dimero (DD). O teste de multipla regressao linear foi usado para estabelecer a diferenca entre o tempo de internacao e os parametros avaliados e foi considerado significativa p < 0,05. Resultados: Pacientes com o FvW:Ag e FVIII >150% apos a alta tiveram a media do tempo de internacao de 12 dias e mediana de 10 dias, em contrapartida, pacientes com niveis normais de FvW:Ag e FVIII internaram em media 10 dias e a mediana foi de 8 dias, p=0,0536 e p=0,1539 respectivamente. Os pacientes com o DD >500 mg/dL apos a alta tiveram a media do tempo de Internacao de 11,6 dias e mediana de 10 dias, os pacientes com niveis normais de DD internaram em media 10,75 dias e a mediana 8 dias, p < 0,0001. Discussao: Os marcadores de endoteliopatias FvW:Ag, FVIII e DD demonstraram em um estudo anterior desse mesmo grupo de pesquisa diferenca significativa quando comparados ao grupo controle de participantes que tambem tiveram COVID-19 a nivel ambulatorial (p < 0,05), indicando que esses marcadores permanecem alterados significantemente em pacientes que internaram na UTI apos a alta hospitalar. Varios estudos apontaram os marcadores avaliados nesse trabalho como possivelmente alterados na fase aguda da COVID-19, predizendo a forma grave da doenca. Nao foi estabelecido apos uma analise multivariada uma correlacao entre o FvW:Ag e FVIII continuamente alterados apos a alta hospitalar e o tempo em que os pacientes ficaram internados. Entretanto, o DD alterado apos a alta demonstrou correlacao positiva com o aumento do tempo de internacao dos pacientes, corroborando com outros estudos. Conclusao: A endoteliopatia por infeccao endotelial direta com SARS-CoV-2 e os danos indiretos causados pela inflamacao desempenham o papel predominante no desenvolvimento e agravamento da COVID-19. As consequencias do desbalanceamento do sistema pro e anti trombotico estao relacionados com o tempo de internacao dos pacientes. A COVID-19 longa, na fase pos-aguda, e uma sindrome caracterizada pela persistencia dos sintomas clinicos alem de quatro semanas do inicio dos sintomas agudos e pode estar associada a resquicios da endoteliopatia causada pela infeccao. Copyright © 2022

Marcadores Inflamatorios Endoteliais E Plasmaticos Apos a Alta Hospitalar Por Covid-19

Objetivo: Avaliar os niveis de marcadores inflamatorios endoteliais e plasmaticos em pacientes apos a alta da internacao por COVID-19. Materiais e Metodos: Foram recrutados 226 pessoas diagnosticadas com a COVID-19 confirmadas pelo ensaio de RT-PCR (PCR real time) de 18 a 65 anos, divididos em tres grupos: controle ambulatorial (Grupo A, n=82), enfermaria (Grupo B, n=47) e UTI (Grupo C, n=97). Os voluntarios dos tres grupos estavam curados ha pelo menos 30 dias da convocacao. Todos assinaram o Termo de Consentimento Livre Esclarecido (TCLE) e a pesquisa foi aprovada pelo Comite de Etica da Universidade Federal do Espirito Santo, sob numero CAAE 37094020.6.0000.5060. A infeccao pelo SARS-CoV-2 precedeu a vacinacao completa dos pacientes estudados (considerando 2 doses minimas). Foram dosados os seguintes marcadores: Fator de von Willebrand Ag (FvWAg), D-dimero (DD), Fator VIII (FVIII), Fibrinogenio (FIB), Hemoglobina glicada (HbA1c), Interleucina-6 (IL-6) e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-alpha). O teste de multiplas comparacoes Dunn's foi usado para estabelecer a diferenca entre os grupos e foi considerado significativa p<0,05. Resultados: FVIII: Grupo A (Amb) vs. Grupo B (Enf) = p>0,9999 e Grupo A vs. Grupo C (UTI), p=0,0789. FvWAg: Grupo A vs. Grupo B, p=0,8277 e Grupo A vs. Grupo C, p=0,0361. DD: Grupo A vs. Grupo B, p=0,2090 e Grupo A vs. Grupo C, p=0,0010. HbA1c: Grupo A vs. Grupo B, p=0,2680 e Grupo A vs. Grupo C, p<0,0001. FIB: Grupo A vs. Grupo B, p>0,9999 e Grupo A vs. Grupo C, p=0,3363. IL-6: Grupo A vs. Grupo B, p>0,9999 e Grupo A vs. Grupo C, p>0,9999. TNF-alpha: Grupo A vs. Grupo B, p>0,9999 e Grupo A vs. Grupo C, p=0,4149. Discussao: Os Grupos A e B nao obtiveram diferenca significante (p<0,05) nos parametros avaliados. Os pacientes do Grupo C quando comparados ao Grupo A demonstraram uma diferenca significativa apenas nas dosagens de FvWAg, HbA1c e DD. Varios estudos apontaram os marcadores avaliados nesse trabalho como possivelmente alterados na fase aguda da COVID-19, predizendo a forma grave da doenca. Niveis sericos de IL-6 e TNF-alpha apos a alta nao divergiram entre os grupos estudados, indicando nesse trabalho que os niveis pre ou pos COVID-19 desse marcador nao estao relacionados com a resposta adversa obtida no Grupo C. Uma correlacao positiva entre o FvWAg e o DD favorece um mau prognostico, e isso sustenta o desequilibrio entre os processos pro e anticoagulantes diretamente relacionados a disfuncao endotelial em pacientes com COVID-19 que foram internados na UTI. A transformacao da inflamacao em fibrose tecidual, remodelacao vascular envolvida em hipoxia, dano de celulas endoteliais vasculares, estado de hipercoagulabilidade, e mudancas continuas nos marcadores plasmaticos contribuem para a lesao pulmonar pos-alta. Conclusao: Alteracoes vasculares sao preditivos relevantes para a mortalidade hospitalar. O retorno a normalidade dos marcadores depois de no minimo 30 dias apos a infeccao e um bom prognostico para eventos similares futuros. A permanencia das alteracoes apos a alta hospitalar do grupo C (UTI) pode indicar alteracoes pre-existentes nesse grupo (como Doencas cardiovasculares e pulmonares), aumento na quantidade de sequelas pos infeccao pelo SARS-CoV-2, bem como predisposicao a novos agravamentos considerando o estado continuo de lesao vascular. Copyright © 2022

Effect of Early Treatment with Ivermectin among Patients with Covid-19.

BACKGROUND: The efficacy of ivermectin in preventing hospitalization or extended observation in an emergency setting among outpatients with acutely symptomatic coronavirus disease 2019 (Covid-19), the disease caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), is unclear. METHODS: We conducted a double-blind, randomized, placebo-controlled, adaptive platform trial involving symptomatic SARS-CoV-2-positive adults recruited from 12 public health clinics in Brazil. Patients who had had symptoms of Covid-19 for up to 7 days and had at least one risk factor for disease progression were randomly assigned to receive ivermectin (400 µg per kilogram of body weight) once daily for 3 days or placebo. (The trial also involved other interventions that are not reported here.) The primary composite outcome was hospitalization due to Covid-19 within 28 days after randomization or an emergency department visit due to clinical worsening of Covid-19 (defined as the participant remaining under observation for >6 hours) within 28 days after randomization. RESULTS: A total of 3515 patients were randomly assigned to receive ivermectin (679 patients), placebo (679), or another intervention (2157). Overall, 100 patients (14.7%) in the ivermectin group had a primary-outcome event, as compared with 111 (16.3%) in the placebo group (relative risk, 0.90; 95% Bayesian credible interval, 0.70 to 1.16). Of the 211 primary-outcome events, 171 (81.0%) were hospital admissions. Findings were similar to the primary analysis in a modified intention-to-treat analysis that included only patients who received at least one dose of ivermectin or placebo (relative risk, 0.89; 95% Bayesian credible interval, 0.69 to 1.15) and in a per-protocol analysis that included only patients who reported 100% adherence to the assigned regimen (relative risk, 0.94; 95% Bayesian credible interval, 0.67 to 1.35). There were no significant effects of ivermectin use on secondary outcomes or adverse events. CONCLUSIONS: Treatment with ivermectin did not result in a lower incidence of medical admission to a hospital due to progression of Covid-19 or of prolonged emergency department observation among outpatients with an early diagnosis of Covid-19. (Funded by FastGrants and the Rainwater Charitable Foundation; TOGETHER ClinicalTrials.gov number, NCT04727424.).